凯斯西储大学：现有癌症治疗在狭义使用中显示出对其他癌症的显着活性

凯斯西储大学：现有癌症治疗在狭义使用中显示出对其他癌症的显着活性

• 2022-11-30
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用于靶向特定癌症中IDH1突变的药物似乎也在某些条件下抑制酶的野生型形式。凯斯西储大学的这一研究结果特征解释了为什么一大群不同的癌症对药物很脆弱。

这一发现开辟了一种可能性，即药物Ivosidenib或AG-120可以更广泛地适用于各种癌症，因为突变的IDH1仅存在于1%的癌症中。这些发现最近发表在《自然癌症》杂志上。

“从历史上看，只有少数群体关心野生型IDH1，”大学医院(UH)塞德曼癌症中心外科肿瘤学部门主任兼该研究的资深作者Jordan Winter说。温特也是凯斯西储大学医学院外科系的教授，也是凯斯综合癌症中心发育治疗计划的成员，是胰腺癌研究的约翰和佩吉·加森家族捐赠主席，也是杰罗姆·A.和乔伊·温伯格家族外科肿瘤学临床医生。

“IDH1治疗研究主要集中在突变IDH1抑制剂的发展上，”他说。“只有不到少数报告关注野生型IDH1抑制。我们和其他一些人一起表明，野生型IDH1是一个重要的靶标。我们认为Ivosidenib，以前称为AG-120，可能适用于绝大多数癌症 - 突变IDH1的百分之一和野生型IDH1的其余99%。

这一发现的基础是观察到癌细胞依靠IDH1代谢在恶劣且营养缺乏的肿瘤微环境中茁壮成长。胰腺肿瘤中普遍存在的营养限制可以打开一个新的治疗窗口，该研究的第一作者Ali Vaziri-Gohar解释说，他是凯斯西储医学院外科的博士后研究员。

“野生型IDH1活性是生活在恶劣代谢环境中的癌细胞的代谢需求，”他说。“我们发现IDH1对于癌细胞在压力微环境中的存活非常重要。当癌细胞的氧气和更少的葡萄糖或谷氨酰胺时，任何伤害它们的东西，它们都需要一种防御机制来保护它们，这就是这种重要的分子IDH1。

在实验室实验中，Winter，Vaziri-Gohar及其同事证明，遗传抑制IDH1在低营养条件下的细胞培养和胰腺癌小鼠模型中减少了胰腺癌细胞的生长。他们还发现，FDA批准的突变IDH1抑制剂Ivosidenib对蛋白质的野生型形式具有令人惊讶的效力 - 特别是当与低镁的重要条件配对时。后一点在以前的研究中被忽视了。

Vaziri-Gohar说，这一发现有点科学上的偶然性。

“最初，我们使用这种药物作为阴性对照，”他说。“然后我们发现，如果我们降低镁的水平，我们可以使用这种药物来对抗具有野生型亚型的癌症。我们在细胞培养中测试了这一假设，发现当组织培养物中的镁水平降低时，它们对酶的抑制剂作出反应并降低了酶的活性。这反过来又降低了癌细胞的存活率。然而，在血液或培养基中发现的标准镁水平的正常细胞培养条件下，他们对这种药物没有反应。然后我们意识到肿瘤中的镁水平远低于标准培养条件，因此当给予携带这些肿瘤的动物时，该药物实际上对胰腺癌和其他癌症有效。

通过FDG-PET成像反射在黄色箭头旁边的红色信号中减少肿瘤大小，在六个接受伊瓦西替尼(AG-120)的小鼠模型中，与没有药物的对照模型相比。

低镁的存在增强了药物的变构抑制，环境低葡萄糖水平增强了癌细胞对野生型IDH1的依赖性。因此，肿瘤中存在的两种情况使它们对药物敏感：低镁和低营养。

Winter和Vaziri-Gohar现在已经在胰腺癌，结直肠癌，卵巢癌和肺癌以及黑色素瘤的小鼠模型中测试了Ivosidenib。在每一种情况下，Ivosdenib的抗肿瘤作用与先前的抗IDH1突变肿瘤治疗研究相当或优于先前的研究。

作为突变IDH1抑制剂开发的其他药物同样对没有突变的肿瘤有效。在免疫功能正常的小鼠胰腺癌模型中，伊沃西替尼将中位生存率提高了两倍以上。

对于这项研究来说，同样重要的是，这些发现在一个完全分离的实验室中复制，在大西洋另一边进行的实验中。苏格兰比森研究所(Beatson Institute)的詹妮弗·莫顿(Jennifer Morton)是一位受人尊敬的小鼠模型研究员，她在一只患上胰腺癌的基因工程小鼠身上进行了这项实验。

该团队研究的下一步是临床试验，由Gateway for Cancer Research和John and Peggy Garson家族提供资金。与他的同事David Bajor一起，Winter计划在Ivosidenib与标准护理FOLFIRINOX相结合的I期试验中招募15名可切除胰腺癌患者。患者将在手术前接受三个月的治疗，通过成像，生化血液标志物以及手术完成后的最终病理学来衡量他们对治疗的反应。

“主要终点只是用现有的化疗方案确定药物的安全性，因为它从未一起给予，”温特说。“我们将它与在没有Ivosidenib的手术前接受化疗的患者进行比较。然而，这项试验的一大优点是，由于所有患者都将接受手术，我们将要分析所有肿瘤，我们将能够评估肿瘤是否与以前在实验室中观察到的相同的代谢变化。我们将研究那些相同的数据点，患者肿瘤中相同的反应标志物，以试图证明患者胰腺癌内的生物活性。

Vaziri-Gohar表示，他感谢跨机构合作的精神，使该项目能够发展到这一步。

“除了科学之外，与这么多人一起朝着一个共同的目标努力是非常令人欣慰的，”他说。“这对我来说是最重要的事情。我们作为一个团队工作，希望我们的发现能帮助患者。我们很幸运，我们有所有这些研究人员和机构参与其中。

温特对可能取得的成就持乐观态度。

“在我们手中和临床前模型中，野生型IDH1代表了癌细胞中真正的代谢脆弱性，并且是各种野生型IDH1癌症的真正治疗靶点，”他说。“突变的IDH1抑制剂，包括FDA批准的Ivosidenib，在肿瘤中存在的条件下是有效的野生型IDH1抑制剂。由于胰腺和其他肿瘤具有这一特征，因此这些药物是这些扩展适应症的令人信服的研究药物。